Leczenie biologiczne
Leczenie biologiczne
Leczenie biologiczne

Leczenie biologiczne to jedna z najbardziej nowoczesnych metod farmakoterapii. Polega ono na stosowaniu leków biologicznych, które zostały stworzone za pomocą inżynierii genetycznej. Głównymi grupami tych leków są: przeciwciała monoklonalne, oraz rekombinowane białka ludzkie.

NK
Autor: Natalia Koj 27 maj 2021 / / Edycja: Iza Kołodziejczyk
Kategoria: biotechnologia zdrowie
Tagi:
leczenie biologiczne
przeciwciała monoklonalne
białka rekombinowane
białka fuzyjne

Leczenie biologiczne – podstawowe informacje

Zastosowanie leczenia biologicznego pozwoliło na znaczne polepszenie życia osób chorujących na schorzenia przewlekłe oraz nieuleczalne. W terapii tej stosuje się leki biologiczne, które w odróżnieniu od zwykłych leków chemicznych, okazały się być skuteczniejszymi w zwalczaniu objawów chorób. Posiadają one również znacznie bardziej skomplikowaną budowę i większą masę cząsteczkową. Leczenie tymi lekami polega przede wszystkim na modyfikowaniu odpowiedzi immunologicznej poprzez hamowanie nieprawidłowej reakcji układu odpornościowego. Leki mogą naśladować funkcje prawidłowych białek ludzkich, a także wpływać na interakcje między różnymi biologicznie czynnymi cząsteczkami oraz oddziaływać na receptory komórkowe. Leczenie biologiczne można stosować w chorobach o podłożu immunologicznym, między innymi w łuszczycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, cukrzycy, czy chorobach zapalnych jelit. Leki biologiczne zrewolucjonizowały również leczenie chorób hematologicznych, onkologicznych, a także rzadkich schorzeń. Leki te otrzymywane są w technologii przeciwciał monoklonalnych oraz rekombinowanego DNA.   

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne to przeciwciała, które wywodzą się z tego samego klonu limfocytów B. Mają one zdolność rozpoznawania tego samego fragmentu antygenu i posiadają identyczne lub podobne powinowactwo do niego. Jedna z metod otrzymywania przeciwciał monoklonalnych polega na wykorzystaniu komórek myszy. W pierwszym etapie tworzenia przeciwciał monoklonalnych dochodzi do immunizacji, czyli podania odpowiedniego antygenu myszom. Następnie po izolacji limfocytów, wytwarzających swoiste przeciwciała przeciwko antygenowi, ze śledziony myszy przeprowadza się ich fuzje z komórkami szpiczaka. Komórka szpiczaka jest komórką nowotworową pozwalającą hybrydzie limfocyt-przeciwciało na dowolnie długą hodowlę in vitro. Dodatkowo dostarcza ona rybosomy oraz dobrze rozwinięty aparat Golgiego, dzięki czemu możliwe jest wytwarzanie przez hybrydę dużej ilości białka, czyli właśnie przeciwciał.  

Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych pochodzenia mysiego powodowało jednak wywołanie silnej odpowiedzi immunologicznej. Inżynieria genetyczna znalazła wiec rozwiązanie polegające na zmniejszeniu immunogenności przeciwciał monoklonalnych. Wytworzono przeciwciała chimeryczne, w których części zmienne łańcuchów lekkich i ciężkich pochodzą od myszy, a części stałe od człowieka. Innym przykładem są przeciwciała humanizowane, w których tylko regiony hiperzmienne przeciwciała pochodzą od myszy. Stosowane są także przeciwciała całkowicie ludzkie. Po wielu próbach klinicznych wiele z tych przeciwciał monoklonalnych zarejestrowano jako leki. W związku z tym wprowadzono ujednolicone międzynarodowe zasady nazewnictwa farmakologicznego. Wszystkie przeciwciała mają końcówkę „–mab”, przy czym jeśli pochodzą od myszy to poprzedza ją litera „o” (np. Tositumomab), jeśli są chimeryczne – „ksy” lub „xi” (np. Rituximab), jeśli humanizowane – „zu” (np. Alemtuzumab), ludzkie – „u” (np. Ofatumumab). 

 

Klasyczne przeciwciała monoklonalne nie podlegają modyfikacjom, istnieje jednak możliwość tworzenia innych ich rodzajów poprzez wiązanie ze związkami chemicznymi. Mogą one być sprzęgane z: 

radioizotopami – wykorzystywane są one przede wszystkim w onkologii. Do celów diagnostycznych stosowane są radioizotopy emitujące promieniowanie α oraz γ, a w terapii nowotworów emitujące promieniowanie β. 

toksynami (immunotoksyny) – po przyłączeniu się przeciwciała do antygenu, toksyna może niszczyć komórkę z antygenem. Niestety ich stosowanie związane jest z powstawaniem efektów ubocznych. Immunotoksyny cechuje wysoka immunogenność i negatywny wpływ na wątrobę. 

lekami – w tym przypadku wykorzystywane są np. leki przeciwnowotworowe. Dzięki połączeniu z przeciwciałem, lek jest dostarczany bezpośrednio do chorego miejsca.  

cytokinami (immunocytokiny) – najbardziej zaawansowane kliniczne jest stosowanie immunocytokin z IL-2, IL-12 i TNF-α. Działają one poprzez wiązanie z komórką docelową i jej niszczenie, a także przez indukcję odpowiedzi immunologicznej. 

 

Najwięcej przeciwciał monoklonalnych stosowanych jest w onkologii. Są one stosowane również w transplantologii, czy w chorobach o podłożu zapalnym. Mogą one działać poprzez zabicie komórki docelowej na drodze immunologicznej. Mogą również modyfikować rolę komórek układu odpornościowego poprzez przywracanie ich zahamowanej funkcji, ograniczenie ich migracji lub stymulacje proliferacji limfocytów (np. cytotoksycznych w stosunku do komórek nowotworowych).  

Białka rekombinowane

Białka są podstawowym składnikiem organizmów żywych. Odgrywają one rolę w ważnych funkcjach życiowych takich, jak odpowiedź immunologiczna, adhezja komórek, czy cykl komórkowy. Ich niedobór lub nieprawidłowe funkcjonowanie powoduje powstawanie wielu chorób. W celu uzyskania potrzebnych białek obecnie wykorzystywana jest inżynieria genetyczna. Ich produkcja przeprowadza się w komórkach bakteryjnych, drożdżowych, roślinnych i zwierzęcych. Do komórek tych za pomocą odpowiednich wektorów wprowadzany jest fragment genu kodujący białko, czyli transgen. Otrzymane w ten sposób struktury nazywane są białkami rekombinowanymi.  Proteiny te mogą być zbudowane jedynie z aminokwasów, jak w naturalnych, ludzkich białkach. Są wtedy wykorzystywane do zastąpienia lub uzupełnienia niedoborów występujących w organizmie. Są to np. insulina, glukagon oraz czynniki krzepnięcia krwi. Białka mogą być również zmodyfikowane, np. poprzez zmianę w sekwencji aminokwasowej oraz w łańcuchu cukrowym. Zmiany te dotyczą również modyfikacji w obrębie przyłączania innych cząsteczek chemicznych, a także fuzji przynajmniej dwóch peptydów (białka fuzyjne). Do tej generacji zaliczyć można analogi insuliny, np. aspart, lispro, deglutec, detemir, glargine.  

Do tego czasu dostarczono ponad 2000 białek rekombinowanych są to m.in cytokiny, enzymy, czynniki krzepnięcia, przeciwciała i ich fragmenty, antygeny do produkcji szczepionek, a także hormony, czy białka fuzyjne.   

Białka fuzyjne

Białka fuzyjne powstają z połączenia produktów dwóch lub większej liczby genów. Tworzone są aby zabezpieczyć inne produkty białkowe przed degradacją w organizmie. W większości składają się one z części receptora komórkowego oraz fragmentu Fc przeciwciała. Pierwszy składnik odpowiada za interakcje z ligandem, a drugi wydłuża czas krążenia białka fuzyjnego we krwi. Białka te są stosowane w terapii od ponad 20 lat. Jednym z najpowszechniej stosowanych białek fuzyjnych jest entarecept, wykorzystywany między innymi w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Jest to białko będące połączeniem pozakomórkowej domeny ludzkiego receptora typu II dla TNF-α i fragmentu Fc ludzkiej immunoglbuliny IgG. Kolejnym przykładem jest belatacept, stosowany w transplantacjach. Jest to białko złożone ze zmodyfikowanej domeny zewnątrzkomórkowej antygenu-4, związanego z ludzkim limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4) i ludzkiej immonoglobuliny G1. Działa on poprzez blokowanie receptorów CD80 i CD86. Uniemożliwia on przekazywanie sygnałów przez komórkę prezentującą antygen.

Przewaga leków biologicznych nad chemicznymi

Przygotowanie leków biologicznych opiera się głównie na inżynierii genetycznej, co różni je od tradycyjnych leków, uzyskiwanych głównie drogą syntezy chemicznej. Takie podejście pozwala na stworzenie dużo większych i bardziej skomplikowanych cząsteczek wykorzystywanych, gdy tradycyjne leczenie jest nieskuteczne lub niemożliwe do zastosowania.